□北京大学肿瘤医院胸部肿瘤内一科 王一平 仲佳 陈含笑 董智 郏博
肺癌，作为世界级的头号“死神”，是威胁人类健康及生命的疾病。肺癌的高危因素有哪些？为何高危人群要定期做LDCT检查？为什么大多数患者发现肺癌就已经是晚期了？治疗肺癌的方法有哪些？本期，北京大学肿瘤医院胸部肿瘤内一科专家团队，告诉大家如何远离肺癌。
肺癌已成为人类癌症死亡的主要原因之一。根据国际癌症研究机构（IARC）的统计数据，全球每年肺癌新发病例约180万例，死亡病例约159万例。绝大多数肺癌的新发和死亡病例发生在欠发达国家。我国是肺癌第一大国，肺癌的发病率和死亡率均居恶性肿瘤首位，严重威胁着我国居民的健康。中国每年新发肺癌70余万人，同时约60余万人因肺癌死亡。如今，肺癌的发病率逐年上升，且青壮年肺癌所占比例越来越高。
危险因素有哪些
吸烟：在每100例诊断的肺癌患者中，有80例～90例患者的肺癌与吸烟有关，而且吸烟开始时间越早，时间越长、量越大，发生肺癌的风险就越大。同时，吸二手烟也是造成肺癌的重要原因之一。研究表明，不吸烟的女性，因吸二手烟可使其罹患肺癌的风险增加50%。因此，戒烟和拒绝被动吸烟是目前预防肺癌最有效的办法。
空气污染：工业污染、化工污染、农药污染以及汽车尾气污染，与吸烟一起增加了人们罹患肺癌的风险。
烹调油烟：近年来，女性肺癌的发病率高升，其中烹调油烟所起的作用不容小觑。
其他：如石棉、粉尘、芥子气、二氯甲醚、煤焦油，以及放射物质引起的电离辐射等，同样是肺癌的危险因素。
肺癌有两种病理分型
根据肺癌的分化程度以及显微镜下的形态特征，可以分为以下两种病理类型。
非小细胞肺癌（NSCLC） NSCLC占肺癌的80%～85%，生长及扩散相对缓慢，细分为以下几种：腺癌占35%～40%，腺癌可以是周围型肺癌，也可以是中央型肺癌，前者稍多。腺癌常见于女性患者。鳞状细胞癌简称鳞癌，占肺癌的30%～35%，以中央型肺癌为主，周围型少见。多见于老年男性，与吸烟关系非常密切。大细胞癌占肺癌的10%～15%。此外，还有腺鳞癌、肉瘤样癌、类癌、涎腺型癌等。
小细胞肺癌（SCLC） SCLC约占肺癌的1/5，患者年龄多为40岁～50岁，有吸烟史。其恶性程度高、癌细胞生长快、侵袭力强，极易发生转移，患者预期生存较差。约70%的SCLC患者在初次诊断时即伴有远处转移。由于SCLC起源于支气管上皮具有神经内分泌功能的细胞，患者常合并内分泌异常综合征。
病理诊断是“金标准”
影像诊断并非肺癌的最终诊断。明确肺癌性质要靠病理，或者说确诊肺癌，要看到肺癌细胞。病理诊断是诊断肺癌的“金标准”。获得病理组织的方法，根据肿物生长的部位主要有下面几种。
痰细胞学检查 简便无创的方法。缺点是检出率不高，较难明确病理类型，应多次送检，提高阳性率。
纤维电子支气管镜检查 是发现气管内肿物最重要的方法。此法对中心型肺癌的诊断率较高，可直观肿物形态，并获得组织标本。
CT或超声引导下经胸壁穿刺活检 可检查靠近胸壁的肿物，是周围型肺癌的主要诊断方法。
生长部位特殊的肿物 气管镜及CT/超声穿刺无法取到的肿物，需要特殊的检查方法，如纵隔镜、胸腔镜、胸膜活检、淋巴结活检或胸腔积液细胞学方法获取病理诊断。
转移灶病理 如骨转移、脑转移、皮下转移结节、肝转移等，可通过该部位的活检病理以及免疫组化明确肿瘤来源。
为何多数确诊已是晚期
肺癌因起病初期没有症状，出现症状时去医院就诊多数已是疾病晚期，主要原因有以下两个。第一，肺癌早期阶段大多仅出现咳嗽、咳痰、乏力、发热等非特异症状，而这些症状往往容易被大家忽视。第二，低剂量螺旋CT尚未普及，且人群对其接受度不高也是重要的原因之一。目前，体检项目中大多将胸片作为常规检查项目。一方面，大家担心做CT检查会增加辐射量，增加患癌风险。另一方面，一部分人担心会增加假阳性率，即被误诊为肿瘤，这样不仅花了钱，甚至可能会被过度治疗。
现实中超过一半的患者在确诊肺癌时已经为局部晚期（肺部病灶分期较晚，但无远处转移）或者晚期（已出现远处转移病灶），失去手术机会，其5年生存率不足10%。而对于那些接受手术治疗后诊断为I期肺癌的患者（即无淋巴结转移患者），其5年生存率可达80%以上。由此可见，确诊时疾病分期的早晚与患者预后密切相关，对肺癌进行早诊、早治是提高患者生存率，降低死亡风险的重要手段之一。
治肺癌 看医生的花式新武器
手术、化疗和放疗是传统意义上肺癌治疗的三驾马车。近些年靶向治疗和免疫治疗的研究取得了突飞猛进的进展，已经成为目前国际上研究的重点和热点，为肺癌患者带来了新的希望。下面将对这几种最重要的治疗方法进行介绍。
手术治疗 众所周知，手术是治疗肺癌最重要的手段，但并不是所有的肺癌患者都能接受手术。手术治疗主要适用于以下情况：早期（I、II期）和部分可完全切除的局部晚期（ⅢA期）非小细胞肺癌和部分早期（I期）小细胞肺癌。有单发对侧肺转移，单发脑或肾上腺转移的部分晚期（Ⅳ期）非小细胞肺癌。临床高度怀疑肺癌的肺内结节，经各种检查无法定性诊断，可手术探查。
放射治疗 放疗是利用放射线治疗肿瘤的一种局部治疗方法。放疗主要适用于以下几点：因身体原因不能手术治疗的早期非小细胞肺癌患者的根治性治疗。可手术患者的术前及术后辅助治疗。局部晚期病灶无法切除患者的局部治疗。晚期不可治愈患者的姑息治疗。局限期小细胞肺癌的根治性治疗和预防性脑照射。
化学治疗 化疗是化学药物治疗的简称，化疗主要通过使用化学药物杀灭癌细胞达到治疗目的。手术治疗和放疗是肺癌的局部治疗手段，而化疗是一种全身性治疗手段。化疗主要适用于：晚期非小细胞肺癌的药物治疗。早期非小细胞肺癌的术后辅助治疗。不能手术切除的局部晚期非小细胞肺癌的药物治疗。可以切除的局部晚期非小细胞肺癌的术前药物治疗。局限期和广泛期小细胞肺癌的药物治疗。
靶向治疗 靶向治疗是指使药物进入体内后在细胞分子水平上作用于肿瘤信号传导通路或代谢途径的靶点，使肿瘤细胞特异性死亡，而最大限度地降低波及人体正常组织细胞，所以分子靶向治疗又被称为“生物导弹”。在肺癌领域，最重要的分子靶点为EGFR基因突变、ALK基因重排和ROS1基因重排。针对EGFR基因突变阳性晚期非小细胞肺癌患者，目前已经上市的药物（EGFR-TKIs）包括吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼和奥希替尼。针对ALK融合基因阳性晚期非小细胞肺癌患者，目前已经上市的药物（ALK-TKIs）包括克唑替尼、色瑞替尼和阿雷替尼。针对ROS1融合基因阳性晚期非小细胞肺癌患者，目前首个上市的药物为克唑替尼。有上述基因突变的患者可以说是最幸运的人群，因为这些患者应用相应的靶向药物可以使生存期获得显著延长。因此，对于晚期非小细胞肺癌患者，在治疗前接受基因检测是极其必要的。
免疫治疗 近些年，免疫治疗已经成为广大肺癌患者及家属最为关注的治疗方式。应用免疫检查点抑制剂是目前国际上最为有效的免疫治疗方式。免疫检查点可以抑制免疫细胞（T细胞）的功能，可能会被肿瘤细胞利用使得肿瘤逃脱免疫细胞的监视。目前在肺癌领域研究最多的免疫检查点抑制剂为抗PD-1/PD-L1抗体。PD-1表达于细胞表面，与肿瘤或微环境细胞表面表达的PD-1配体PD-L1结合后可传递抑制信号，抑制T细胞的功能。抗PD-1/PD-L1抗体可阻止PD-1与PD-L1结合，恢复T细胞的免疫监视及抗肿瘤作用。目前已经上市的药物包括纳武单抗（Opdivo）、派姆单抗（Keytruda）和阿特珠单抗（Tecentriq）。目前免疫治疗主要应用于晚期肺癌的治疗。
以上我们介绍了针对晚期肺癌药物治疗中的化疗、靶向治疗和免疫治疗。那么面对一位未初治的晚期肺癌患者，临床医生是如何应用手中这三大武器呢？对于非小细胞肺癌患者，我们首先要进行肿瘤组织或外周血EGFR、ALK和ROS1基因检测。如果患者EGFR、ALK、ROS1基因阴性。建议对肿瘤组织PDL1表达情况进行检测，如果肿瘤组织中PD-L1高表达（肿瘤比例评分≥50%），建议首先使用派姆单抗。如果PD-L1低表达，应首先选择标准化疗方案。如果患者EGFR基因突变阳性，建议首先使用吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼或阿法替尼。如果患者ALK融合基因阳性，建议首先使用克唑替尼。如果患者ROS1融合基因阳性，建议首先使用克唑替尼。对于小细胞肺癌患者，建议首先选择标准化疗方案。
远离“肺气” 预防肺癌
肺癌的危险因素有哪些？曾有专家将之归纳为三“霾”五“气”：即室外雾霾、室内烟霾和心理阴霾以及室外大气污染、三种室内空气污染（包括烟草烟雾烟气、厨房油烟气和房屋装修装饰材料污染）、心里生闷气。因此，也有专家形象地比喻肺癌为被烟气、大气、油气、生气等“气”出来的病。想要远离肺癌，我们能做什么才能来“排气”呢？
戒烟 戒烟是目前唯一已知的针对肺癌发生的有效干预措施。即使肺癌已经发生，戒烟也可以提高手术及放化疗后的恢复，加强疗效。
改变烹饪方法 食用油和食物在高温加热下会分解出致癌物。检测发现，葱姜蒜或是鸡蛋被倒置锅中时产生的PM2.5达到中至重度污染的程度。对经常出入厨房的女性来说，对油烟气的管理可以从以下几点做起：尽量选择燃点较低的花生油、橄榄油等。热锅凉油，油温尽量不要超过200℃。减少食用油的重复使用。改善室内的通风，使用空气净化装置，如安装抽油烟机。炒菜后，继续运转抽油烟机3分钟～5分钟，加强有害气体的清除等。
你需要早筛肺癌吗
筛查肺癌有四大方法
目前，针对肺癌的检查手段共有四类：影像学检查，痰检，血清、其他体液的生化标志物检查和支气管镜检查。除了支气管镜外，其余检查方式均属于无创检查。到目前为止，研究结果显示，只有低剂量螺旋CT筛查能降低肺癌死亡率。
痰检阳性率高低与取痰方法是否正确和次数有关。一般取在早晨醒来后深咳嗽后的第一口痰为好。一次检查阴性不能否定肺癌的可能性。有报告显示，连续送检3次阳性检出率可达70％～80％。近年来，一些新的诊断技术应用于痰细胞学检查，如检查基因及某些基因产物表达的异常，以及联合胸片检查，均可提高痰细胞学检查的阳性率。
肿瘤标志物是肺癌筛查中的一个重要参考指标，但并不是决定性指标。很多人体检后发现某个肿瘤标志物轻度升高就认为自己患有肿瘤。实际上，单个标记物的敏感性或特异性往往偏低，需要结合多组肿瘤标志物，还要结合临床症状、影像学检查等其他手段综合考虑。肿瘤标志物均正常也无法排除肿瘤。肿瘤标志物异常的患者定期复查是很有必要的。胸部X线片是肺癌筛查最基本的方法，费用低，易被病人接受。胸片对肺癌的敏感性为80％左右，特异性为90％。但常因肋骨、心脏等脏器的遮蔽，难发现隐匿部位的病灶。而PET-CT由于其高昂的检查费用以及存在辐射等问题，暂不作为肺癌筛查首选方法，其仅对于肺内有高度怀疑恶性结节患者起到一定鉴别作用，但最终确诊需要病理活检。
目前，新兴的检测方法包括呼出气检查以及肺癌早期的基因和分子改变的检测。前者是基于一些研究显示肺癌患者呼出气中某些成分，例如酒精、乙醛、酮等含量较高，可以作为一个潜在预测指标。后者是利用痰液、肺泡灌洗液、血液、组织标本等进行肺癌相关基因包括p53、KRAS等检测，进一步预测肺癌发生风险。但需要强调的是，这些检查方法均是在研究阶段，是否具有实际意义和临床价值仍然缺少大规模的临床研究证实。
高危人群要定期做LDCT检查
低剂量螺旋CT（LDCT）的辐射量仅为CT的1/5～1/4，与一次胸片辐射量相当。根据2011年，美国国家癌症研究所进行的大规模LDCT对比胸片筛查肺癌的随机对照研究（NLST试验）显示，与胸片筛查肺癌相比，LDCT可降低20%左右肺癌死亡率。根据这项试验，美国预防服务工作组推荐对于肺癌高危人群常规每年进行LDCT检查。同时对于筛查阳性患者进行定期复查，可减少过多的侵入性检查。肺癌高危人群包括：年龄50岁～75岁。吸烟≥20包/年（包/年=平均每天吸烟包数×吸烟年数），其中也包括曾经吸烟，但戒烟时间不足15年者。被动吸烟者。有职业暴露史（石棉、铍、铀、氡等接触者）。有恶性肿瘤病史或肺癌家族史。有COPD或弥漫性肺纤维化病史。因此，建议这些高危人群每年进行LDCT检查。 | 
